นายสมศักดิ์ โกศัยสุข เคยเข้าร่วมชุมนุมในเหตุการณ์พฤษภาทมิฬ ในปี พ.ศ. 2535 โดยคู่เคียงข้าง พล.ต.จำลอง ศรีเมือง และเป็น 1 ในผู้ที่ถูกหมายจับเช่นเดียวกับแกนนำคนอื่น ๆ เช่น นายปริญญา เทวานฤมิตรกุล, นายแพทย์เหวง โตจิราการ และนางประทีป อึ้งทรงธรรม ฮาตะ

ต่อมาในปี พ.ศ. 2549 ได้เป็น 1 ใน 5 แกนนำพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย (พธม.) ร่วมชุมนุมทางการเมืองเพื่อขับไล่พันตำรวจโททักษิณ ชินวัตร และการชุมนุมของกลุ่มพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย พ.ศ. 2551 ต่อมาได้มีการจัดตั้งพรรคการเมืองใหม่ขึ้น จึงได้มีการลงมติเลือกให้นายสมศักดิ์เป็นหัวหน้าพรรคคนแรก ต่อมานายสมศักดิ์ โกศัยสุข ได้ลาออกจากตำแหน่งหัวหน้าพรรค เพื่อหลีกให้นายสนธิ ลิ้มทองกุล เข้ามาทำหน้าที่แทน แต่ในที่สุดก็ต้องกลับเข้ามารับหน้าที่ดังกล่าวอีกครั้ง ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2553[2] ภายหลังการลาออกของนายสนธิ ลิ้มทองกุล

ต่อมาในปลายเดือนเมษายน พ.ศ. 2554 นายสมศักดิ์ได้ประกาศถอนตัวจากการเป็นแกนนำพันธมิตรฯ เนื่องจากทำตามข้อเสนอของสมาพันธ์แรงงานรัฐวิสาหกิจสัมพันธ์ (สรส.) จากการลงมติกันก่อนหน้านั้นไม่นาน[3]จากเรื่องการส่งพรรคการเมืองใหม่ลงเลือกตั้งในปี พ.ศ. 2554 หรือไม่

ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัคร ส.ส. ในระบบบัญชีรายชื่อลำดับที่ 1 ของพรรคการเมืองใหม่[4] แต่ไม่ได้รับการเลือกตั้ง[5]